泊馬度胺原料及其膠囊劑

   【通用名稱】泊馬度胺

   【英文名稱】Pomalidomide

   【結 構 式】

   【分 子 式】C13H11N3O4

   【分 子 量】273.24

   【類   別】化學藥品3.1類

   【規   格】1mg、2mg、3mg、4mg

   【適 應 癥】用于治療復發性及難治性多發性骨髓瘤患者。

   【用法用量】

  （1）多發性骨髓瘤 

  生殖潛能女性開始泊馬度胺治療前必須經妊娠檢驗為陰性和用避孕方法。

 泊馬度胺的推薦開始劑量為在重復的28天療程在第1～21天，每天1次4mg口服直至疾病進展。泊馬度胺可與地塞米松[dexamethasone]聯用。

 泊馬度胺可與水服用。告知患者不要破壞，咀嚼或打開膠囊。泊馬度胺不應與食物服用（至少餐前2小時或餐后2小時）。

 （2）對毒性劑量調整 

表1   對泊馬度胺血液學毒性劑量修飾指導

*注釋：ANC=中性粒細胞絕對計數

對其他3或4級毒性不要治療和當在醫生裁決下毒性劑量調整已解決至低于或等于2級，在低于以前劑量在1mg再開始治療。

開始泊馬度胺新療程，中性粒細胞計數必須至少500/µL，血小板計數必須至少50，000/µL，如劑量減低至1mg發生毒性，那么終止泊馬度胺。

    【產品簡介】

多發性骨髓瘤（Multiple Myleoma，MM）是一種漿細胞異常克隆性增生的惡性腫瘤性疾病，常伴有多發性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害、正常免疫球蛋白的生成受抑所造成的免疫力低下。占惡性腫瘤1%～2%，占血液系統惡性腫瘤10%。歐美國家年發生率是2～5/10萬，我國發病率約1/10萬，主要集中在老年人，發病年齡50～70歲，中位年齡55歲，40歲以下者少見，男∶女=3∶l，近20歲來發病率有上升趨勢。MM至今仍被認為是不能治愈的惡性血液病，傳統的標準藥物化學治療（化療）MP[馬法侖（melphalan，MPH），潑尼松（prednisolone，PSL）]、VAD[長春新堿（vinefistine，

VCR），多柔比星（doxorubicin，ADM），地塞米松（dexamethasone，Dex）]方案并不能延長病人的總生存期。

    如何更好地治療多發性骨髓瘤（MM）是近年來研究的重點課題，應用傳統的治療方案MM的中位總生存期不超過3年，20世紀90年代應用大劑量化療并輔以自體造血干細胞支持，使MM療效獲得明顯提高，中位總生存期達到5年。近年來，隨著更多靶位治療新藥[沙利度胺、硼替佐米、雷利度胺（來那度胺）]的臨床應用，各類型骨髓瘤的預后已經得到顯著改善。臨床資料最新估計，65歲以下患者中位生存期約為10年，老年患者約5～6年。

目前，對于多發性骨髓瘤患者的治療主要分為以下幾類：（1）對適宜造血干細胞移植的患者，初期誘導治療常采用沙利度胺-地塞米松（Tal/Dex）方案、來那度胺（Lenalidomide）-地塞米松（Rev/Dex）方案和以硼替佐米為主的治療方案進行治療。（2）對不適合造血干細胞移植的患者早期治療的方法為標準的烷基化治療，最常用的治療方案有3種，即美法侖、潑尼松、沙利度胺（MPT）方案，美法侖、潑尼松、硼替佐米（MPV）方案和美法侖、潑尼松、來那度胺（MPR）方案。（3）造血干細胞移植（ASCT），ASCT盡管不能治愈骨髓瘤，但能提高完全緩解率并使中位總體生存期延長大約12個月，而病死率僅為1%～2%。美法侖200mg/m²是ASCT應用最廣的預處理方案。隨機臨床試驗表明不管ASCT是在早期進行（4療程的誘導治療后立即進行）還是拖后進行（復發時作為挽救療法），患者生存率都是相同的。因此，施行ASCT的時間可根據患者和醫生的選擇，同時還要看是否能冷凍保存干細胞。（4）維持療法，初診骨髓瘤分為不適宜移植患者和適宜移植患者。不適宜移植患者行MPT方案治療12個療程觀察。適宜移植患者非烷基化誘導治療2～4個療程ASCT（首次移植后未達完全緩解或部分緩解甚佳可進行二次移植）或者持續誘導治療至停滯期，復發時行晚期移植。早期治療后的臨床觀察仍然是必須的，維持治療對骨髓瘤患者的有效和緩解有重要作用。沙利度胺是第一個用于維持治療的新藥，多個臨床研究也證明其維持治療能提高PFS（中位無進展生存）、EFS（中位無復發生存）、OS（總生存），但因其直接的血細胞減少作用而認為不是真正意義上的維持治療。來那度胺（雷利度胺）作為第二代的免疫調節劑，目前認為是較理想的維持治療藥物。（5）復發/難治患者的治療，近十年來，由于新藥沙利度胺、硼替佐米、來那度胺（雷利度胺）單藥及聯合治療方案的應用，使得復發/難治MM患者重燃了生存的希望，這類患者同樣能獲得長期的緩解。但是，隨著上述藥物在臨床的使用，已有患者產生對上述藥物的耐藥性，且隨著上述藥物使用時間的延長，多數患者會轉為頑固性或復發性狀態，因此，開發對復發/難治性多發性骨髓瘤患者具有較好治療作用的新一代藥物成為迫切的臨床需求。

泊馬度胺（pomalidomide）是沙利度胺類似物，具有抗腫瘤活性，能夠抑制造血腫瘤細胞增生并誘導細胞凋亡。另外，泊馬度胺能抑制來那度胺的多發性骨髓瘤細胞株增生，能與地塞米松協同誘導腫瘤細胞凋亡；增強T細胞和自然殺傷細胞介導的免疫反應，同時抑制單核細胞產生促炎性細胞因子。泊馬度胺是由美國賽爾基因（Celgene）公司研發，2013年2月獲得FDA批準上市，用于治療其它藥物（如來那度胺、硼替佐米）無效的多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma）。泊馬度胺（pomalidomide）是繼沙利度胺（Thalidomide）、來那度胺（Lenalidomide）后第三個度胺類藥物，主要用于對來那度胺、硼替佐米耐藥的患者，預計該藥在2017年銷售額達10億美元。考慮到其臨床應用的良好表現以及廣闊的應用前景，我們研制了泊馬度胺原料、膠囊劑，以給臨床醫生及患者帶來更多的選擇，具有明顯的經濟效益和社會效益。

    【知識產權狀況】

目前在國內泊馬度胺無知識產權保護，因此開發些產品不存在知識產權問題。

    【項目進展】已獲臨床批件，批件號：2016L02325、2016L02317、2016L02318、2016L02319、2016L02320。 

    【轉讓標的】臨床批件